近期，第七屆中國生物醫藥創(chuàng )新合作大會(huì )在廣州知識城會(huì )展中心盛大開(kāi)幕。大會(huì )聚焦于細胞與基因治療（CGT）產(chǎn)業(yè)發(fā)展，匯聚權威領(lǐng)袖、行業(yè)專(zhuān)家以及投資項目負責人等重磅大咖，以1場(chǎng)全體大會(huì )、9場(chǎng)專(zhuān)題論壇的形式展開(kāi)為期兩日的行業(yè)討論。
第七屆中國生物醫藥創(chuàng )新合作大會(huì )現場(chǎng)
高騰生物CGT總經(jīng)理韋慶焜在本次大會(huì )上作主題為“細胞基因治療產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化解決方案”的精彩演講，為觀(guān)眾展示了高騰生物CGT CDMO的服務(wù)范圍與硬核實(shí)力。
高騰生物總經(jīng)理韋慶焜演講
據公開(kāi)數據顯示，全球CGT大多數處于早期研發(fā)階段（包括臨床前研究和臨床Ⅰ期），CGT市場(chǎng)處于萌芽期。我國開(kāi)展的CGT臨床試驗數量目前位居全球第二，臨床開(kāi)發(fā)熱情高漲。為進(jìn)一步拓展這個(gè)領(lǐng)域，國家從十三五到十四五期間出臺了很多政策與CGT相關(guān)的治療原則，旨在加快產(chǎn)業(yè)發(fā)展。
CGT全球研發(fā)現狀
Yin et al. Journal of Hematology & Oncology (2022) 15:139
由于復雜的技術(shù)機制、高門(mén)檻的工藝開(kāi)發(fā)和大規模生產(chǎn)、嚴苛的法規監管要求、有限的產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗，使得CGT產(chǎn)品相比傳統制藥更加依賴(lài)CDMO。高騰生物順應產(chǎn)業(yè)發(fā)展規律，依托漢騰生物已成熟的大分子CDMO服務(wù)平臺，致力打造國際化一站式CGT CDMO平臺，專(zhuān)注于提供蛋白、質(zhì)粒、慢病毒、腺病毒、AAV、免疫細胞、干細胞等生產(chǎn)服務(wù)，包括工藝和分析方法開(kāi)發(fā)和驗證、方法學(xué)轉移、小試、中試、GMP/商業(yè)化生產(chǎn)、IND注冊申報等一站式專(zhuān)業(yè)化服務(wù)， 竭誠為客戶(hù)提供生物類(lèi)藥物藥理/毒理批、臨床試驗用藥及上市后商業(yè)化生產(chǎn)。
談及高騰生物CGT CDMO的服務(wù)能力，韋慶焜指出，對于生物制藥產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)平臺，無(wú)論抗體藥物還是CGT藥物，底層的產(chǎn)業(yè)化邏輯體系都是類(lèi)似的，一個(gè)藥物靶標到一個(gè)成熟的商業(yè)化產(chǎn)品都需要經(jīng)過(guò)遞送體系、宿主細胞選擇、上游放大方案、下游純化工藝、制劑方法以及貫穿全過(guò)程的質(zhì)量控制等層層挑戰，這也是高騰生物CGT產(chǎn)業(yè)化的解決思路。
一、藥物遞送體系
病毒載體生產(chǎn)壁壘高、步驟復雜。高騰生物的CGT藥物遞送體系有多個(gè)選擇，包括腺病毒（Adv）以及腺相關(guān)病毒（AAV）、慢病毒（LV）和溶瘤病毒（HSV）。韋慶焜指出，這些病毒載體各有優(yōu)勢，比如LV，主要用于T細胞的修飾；AAV適用性更廣泛，理化更穩定，免疫原性低，研究更透徹；HSV對于腫瘤細胞的特異性有更大的優(yōu)勢。至于選擇哪一種病毒載體，可從藥物性質(zhì)、給藥方式以及成本等方面考慮。
二、宿主細胞選擇
不同病毒載體導致可選的宿主細胞是有差異的，常用的宿主細胞體系包括了CHO細胞、Vero細胞和GEX細胞等。韋慶焜強調，高騰生物CHO細胞株已獲得商業(yè)化授權許可，優(yōu)勢是高產(chǎn)能力（最高可達20g/L的目標產(chǎn)物表達量），表現出持續良好的生長(cháng)表型，容易適應各種化學(xué)成分限定的培養基，以及能夠進(jìn)行人類(lèi)兼容的糖基化等諸多特點(diǎn)，適合大規模工業(yè)化培養。
CHO細胞是最常用的宿主細胞，從1987 年到2021年2月，通過(guò)培養的哺乳動(dòng)物細胞生產(chǎn)的獲批生物藥中有 81% 是使用CHO細胞生產(chǎn)。
而Vero細胞因β和α基因缺陷不能表達干擾素蛋白，對病毒易感，適用于各種滅活病毒疫苗的生產(chǎn)，并已擁有商用的HEK293細胞株。另外，GLYCOEXPRESS® (GEX®)細胞是由德國Glycotope公司與漢騰生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的源自人類(lèi)髓性白血病細胞系，其優(yōu)勢在于灌流培養中表現出優(yōu)異的生長(cháng)能力（5*107cell/mg），并且在工藝轉移技術(shù)中，我們已完成10L-1000L規模的穩定性測試，幾乎沒(méi)有表現差異。
三、上游工藝放大
上游工藝平臺的選擇策略，需要從技術(shù)層面（遞送系統、宿主細胞類(lèi)型等）以及非技術(shù)層面（項目階段、目的以及法規、商業(yè)價(jià)值等）考慮。以病毒載體為例，除固定床反應器/細胞工廠(chǎng)以及攪拌式細胞培養以外，高騰生物的放大工藝亮點(diǎn)在于環(huán)軌式懸浮細胞培養技術(shù)，最大體積培養可高達2500L，可減少攪拌式培養帶來(lái)的剪切力，適應范圍廣。
環(huán)軌式細胞培養的工藝放大難點(diǎn)中等，運營(yíng)成本相比較低。
四、下游工藝純化
超速離心雖具備純度高、滴度高和工藝簡(jiǎn)單等優(yōu)勢，但難以實(shí)現大規模生產(chǎn)。韋慶焜提出，商業(yè)化生產(chǎn)需要標準化、規?；土鞒袒?，高騰生物的下游工藝純化平臺主要通過(guò)澄清、超濾和純化等步驟來(lái)實(shí)現，還可以把控無(wú)菌、工藝穩定性等指標。
標準的病毒載體下游工藝平臺建立
五、制劑方案開(kāi)發(fā)
考慮給藥方式，那就要建立制劑處方和工藝開(kāi)發(fā)平臺。通常在選定制劑方案和包材之后，還需要考慮可開(kāi)發(fā)性研究，處方和工藝開(kāi)發(fā)，對制劑的穩定性進(jìn)行考察。除液體、凍干等制劑形式外，鼻噴制劑成為基因治療/蛋白產(chǎn)品的一種新給藥方式，高騰生物具備完整的鼻噴制劑方案開(kāi)發(fā)能力。
高騰生物可進(jìn)行液體、凍干、鼻噴/吸入式制劑方案開(kāi)發(fā)
六、質(zhì)量體系控制
質(zhì)量控制是CGT研發(fā)過(guò)程中最復雜的事。高騰生物已建立研發(fā)階段和符合GMP生產(chǎn)階段的質(zhì)量管理體系和管理流程，持續維持法規要求，符合CGT項目申報或商業(yè)化上市審查。研發(fā)及生產(chǎn)過(guò)程中，我們不僅需要對質(zhì)粒、病毒載體和細胞等方面進(jìn)行質(zhì)控，還需要保證實(shí)驗數據的完整性、真實(shí)性和可追溯性。
面對層層挑戰，高騰生物專(zhuān)注技術(shù)創(chuàng )新，攻堅生產(chǎn)“卡脖子”問(wèn)題。韋慶焜表示，在國家政策支持以及投融資環(huán)境良好的背景下，高騰生物以成為粵港澳大灣區CGT CDMO龍頭企業(yè)，業(yè)務(wù)輻射至亞洲、歐洲等海外市場(chǎng)為目標，致力于為國內外CGT公司提供從研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的一站式CDMO服務(wù)。
關(guān)于高騰生物：
高騰生物是一家專(zhuān)注于打造領(lǐng)先CGT CDMO 服務(wù)平臺的企業(yè)，由廣州漢騰生物科技有限公司與廣州高新區投資集團有限公司協(xié)同合作開(kāi)發(fā)，核心團隊由具有專(zhuān)業(yè)科研和管理經(jīng)驗的優(yōu)秀人才組成，業(yè)務(wù)覆蓋蛋白、質(zhì)粒、科研級/工業(yè)級病毒、免疫細胞、干細胞生產(chǎn)工藝和分析方法學(xué)開(kāi)發(fā)及驗證、中試生產(chǎn)、分析和質(zhì)量控制、方法學(xué)轉移、IND申報等。
目前有深圳光明區研發(fā)和工藝開(kāi)發(fā)中心和廣州黃埔區中試和生產(chǎn)中心兩大基地?；亟ㄔO基于QbD理念設計，具備符合國際標準的cGMP生產(chǎn)設施，獨立的GMP生產(chǎn)線(xiàn)，全封閉系統，有效防止批間交叉污染；另外，產(chǎn)能布局靈活，滿(mǎn)足不同IND到BLA到商業(yè)化規模的生產(chǎn)。
