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    Discovery History and Structural Features of Antibody

    Release date:2021-06-16


    抗體(Antibody)這個(gè)詞首次出現在保羅·埃爾利希1891年10月公布的《免疫力的試驗性研究》這篇文章中,德語(yǔ)的抗體“Antik?rper”出現在該文章的結論部分。其中指出了“如果兩種物質(zhì)導致兩種不同抗體的產(chǎn)生,那么這兩種物質(zhì)必然是不同的”。然而這一術(shù)語(yǔ)并沒(méi)有立即被接受,還有被建議使用的其它幾個(gè)術(shù)語(yǔ),如:免疫體(Immunk?rper)、介體受體(Amboceptor)、介體(Zwischenk?rper)、物質(zhì)敏感體(substance sensibilisatrice)、連接體(copula)、德氏體(Desmon)、白細胞素(philocytase)、介體固定體(fixateur)以及免疫素(Immunisin)等??贵w和抗毒素(Antitoxin)字面結構相似,概念則和免疫體(Immunk?rper)類(lèi)似。




    根據E. Padlan公布的抗體結構圖,朱利·安沃斯-安德烈*為斯克里普斯研究所佛羅里達分部創(chuàng )作了雕塑《西方天使》(2008年)塑像仿照列奧納多·達·芬奇的維特魯威人,將抗體放置到一個(gè)圓環(huán)的中間,寓意其對于人類(lèi)的重要意義。


    針對抗體的研究始于1890年,埃米爾·阿道夫·馮·貝林及北里柴三郎首次描述了抗體對白喉及破傷風(fēng)痙攣毒素的抵抗作用。他們兩人將體液免疫理論往前推進(jìn)了一步,提出了血清中存在一種可以與外來(lái)抗原相反應的某種介質(zhì)的假設。保羅·埃爾利希受到了他們的這一想法的啟發(fā),于1897年提出了抗體與抗原互動(dòng)的側鏈理論假說(shuō)。他假設道,在細胞的表面存在能和特定毒素發(fā)生一把鑰匙對應一把鎖類(lèi)似的特異結合作用的感受器,而結合反應則會(huì )進(jìn)一步導致相關(guān)抗體的生產(chǎn)。其他研究人員在之后的研究中認為,抗體可以在血液中穩定獨立存在。在1904年,奧姆羅斯·萊特進(jìn)一步提出通過(guò)可溶性抗體在細菌的表面包裹標識,使其成為吞噬作用的目標,并最終被消滅。這一過(guò)程被他命名為調理作用。


    到了二十世紀二十年代,邁克爾·海德堡和奧斯瓦爾德·埃弗里觀(guān)察到抗原可以被抗體所凝結,并進(jìn)一步發(fā)現抗體是一種蛋白質(zhì)。在三十年代,約翰·馬拉克對抗原-抗體結合活動(dòng)的生物化學(xué)性質(zhì)做了更詳盡的實(shí)驗。接下來(lái)的一次重大突破發(fā)生在四十年代,萊納斯·鮑林通過(guò)抗體抗原的互動(dòng)能力取決于各自的形狀而不是其化學(xué)成分,證明了埃爾利希所提出的一把鑰匙配一把鎖的免疫學(xué)理論。1948年,阿斯特麗德·法戈瑞奧司發(fā)現B細胞的其中一種形式漿細胞就是負責生產(chǎn)抗體的工廠(chǎng)。


    此后,研究工作的重點(diǎn)轉向了識別抗體蛋白質(zhì)結構中各部分的作用。二十世紀六十年代,杰拉爾德·埃德?tīng)柭图s瑟夫·蓋里發(fā)現了抗體的輕鏈,并且發(fā)現這和1845年由亨利·本冊·瓊斯所發(fā)現的本周氏蛋白質(zhì)是同一種物質(zhì),這是一項重大的突破。緊接著(zhù),埃德?tīng)柭谶M(jìn)一步發(fā)現抗體中的重鏈和輕鏈是由雙硫鍵連接在一起的。與此同時(shí),羅德尼·羅伯特·波特識別出了免疫球蛋白的抗體結合區(Fab)及抗體尾部的可結晶區。根據這些發(fā)現,科學(xué)家們對免疫球蛋白的結構進(jìn)行了推測,并描述了IgG蛋白質(zhì)的完整氨基酸序列。


    以上這些發(fā)現,使得他們被共同授予1972年的諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。Fv區則由戴維·吉沃爾(David Givol)所首先制備和識別。正當人們對抗體的大多數早期研究還集中在IgM和IgG上時(shí),六十年代還發(fā)生了重要的事情:托馬斯·托馬西發(fā)現了屬于新種型的分泌形態(tài)IgA抗體,戴維·S·羅維和約翰·L·費伊則識別出了IgD,石坂公成和石坂照子夫婦則共同發(fā)現了與過(guò)敏反應有關(guān)的抗體種型IgE。1976年,利根川進(jìn)對免疫球蛋白相關(guān)基因進(jìn)行研究,發(fā)現了抗體通過(guò)基因重排實(shí)現多樣性的體細胞超突變基本原理。


    抗體的結構特征
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    抗體,又稱(chēng)為免疫球蛋白(immunoglobulin,簡(jiǎn)稱(chēng)Ig),是一種主要由漿細胞分泌,被免疫系統用來(lái)鑒別與中和外來(lái)物質(zhì)如細菌、病毒等病原體的大型Y形蛋白質(zhì),僅被發(fā)現存在于脊椎動(dòng)物的血液等體液中,及其B細胞的細胞膜表面??贵w能通過(guò)其可變區唯一識別特定外來(lái)物的一個(gè)獨特特征,該外來(lái)目標被稱(chēng)為抗原(Antigen)。蛋白上Y形的其中兩個(gè)分叉頂端都有一被稱(chēng)為互補位(抗原結合位)的鎖狀結構,該結構僅針對一種特定的抗原表位。這就像一把鑰匙只能開(kāi)一把鎖一般,使得一種抗體僅能和其中一種抗原相結合。 抗體和抗原的結合完全依靠非共價(jià)鍵的相互作用,這些非共價(jià)鍵的相互作用包括氫鍵、范德華力、電荷作用和疏水作用。這些相互作用可以發(fā)生在側鏈或者多肽主干之間。正因這種特異性的結合機制,抗體可以“標記”外來(lái)微生物以及受感染的細胞,以誘導其他免疫機制對其進(jìn)行攻擊,又或直接中和其目標,例如通過(guò)與入侵和生存至關(guān)重要的部分相結合而阻斷微生物的感染能力等。針對不同的抗原,抗體的結合可能阻斷致病的生化過(guò)程,或者召喚巨噬細胞消滅外來(lái)物質(zhì)。而抗體能夠與免疫系統的其它部分交互的能力,是通過(guò)其Fc區底部所保留的一個(gè)糖基化座實(shí)現的。體液免疫系統的主要功能便是制造抗體??贵w也可以與血清中的補體一起直接破壞外來(lái)目標。


    抗體是一種高分子球狀血液蛋白質(zhì),重量約為150kDa。由于在部分氨基酸殘基中含有糖鏈,抗體也是一種糖蛋白。能發(fā)揮功能的基本單位是一個(gè)免疫球蛋白單體。在分泌形態(tài)的抗體中包括:二聚體IgA、真骨附類(lèi)魚(yú)的四聚體IgM以及哺乳動(dòng)物的五聚體IgM。


    多種免疫球蛋白結構域構成了抗體的兩條重鏈(紅色和藍色部分),以及兩條輕鏈(綠色和黃色)。這些結構域包含7次(恒定區)及9次(變化區)的β折疊??砂l(fā)生變化的部分稱(chēng)為V區(或變化區、可變區),而不變的部分稱(chēng)為C區(或恒定區)。


    免疫球蛋白結構域
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    抗體的單體是一個(gè)Y形的分子,有4條多肽鏈組成。其中包括兩條相同的重鏈,以及兩條相同的輕鏈,之間由雙硫鍵連接在一起。每一條鏈均由稱(chēng)為免疫球蛋白結構域的多個(gè)結構域所組成。每一個(gè)結構域大約包含70至110個(gè)氨基酸,并根據大小和功能分門(mén)別類(lèi)。例如可變域IgV以及恒定域IgC。它們的折疊方式很特別:通過(guò)兩次β折疊將另一條鏈卷入其中形成三明治狀,互相之間通過(guò)半胱氨酸和其它帶電荷氨基酸緊密結合。


    重鏈
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    哺乳動(dòng)物的免疫球蛋白重鏈有5種,分別用希臘字母記為:α、δ、ε、γ以及μ。根據重鏈類(lèi)型的不同,抗體被分為不同的種型,它們被發(fā)現依序分別存在于抗體IgA、IgD、IgE、IgG以及IgM中。不同的重鏈其大小和組成各不相同:α和γ大約有450個(gè)氨基酸組成,而μ和ε大約有550個(gè)氨基酸組成。


    1. 抗原結合區(Fab)

    2. 抗原結晶區(Fc)

    3. 藍色的重鏈有一個(gè)可變區(VH),緊隨其后的一個(gè)恒定區(CH1),一個(gè)樞紐區,以及另兩個(gè)恒定區(CH2 and CH3)組成

    4. 綠色的輕鏈包含一個(gè)可變區(VL)以及一個(gè)恒定區(CL)

    5. 抗原結合點(diǎn)

    6. 樞紐區.


    在鳥(niǎo)類(lèi)的血液和蛋清中,還發(fā)現了被稱(chēng)為IgY的血清抗體種型。這種抗體種型和哺乳動(dòng)物的IgG有很大的區別。然而在一些舊資料,甚至是生命科學(xué)商業(yè)產(chǎn)品的網(wǎng)站上,仍然稱(chēng)之為IgG。這是錯誤的,并且容易引起混淆。

    每一條重鏈有兩個(gè)區域:恒定區與可變區。同種型的抗體,其恒定區都是一樣的,但不同種型之間該區域是不相同的。例如:γ、α以及δ型重鏈由三個(gè)免疫球蛋白結構域串聯(lián)而成,并且還有一個(gè)用于增加彈性的鉸鏈區;而μ及ε型重鏈則包括四個(gè)免疫球蛋白結構域。不同B細胞所生產(chǎn)抗體的重鏈可變區是不同的,但是同一個(gè)B細胞及其克隆體所生產(chǎn)的不同種型抗體的可變區則是完全相同的。重鏈的可變區由一個(gè)結構域組成,包含大110個(gè)氨基酸。


    輕鏈
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    免疫球蛋白輕鏈由大約211至217個(gè)氨基酸組成,分為兩個(gè)結構域,分別是恒定區和可變區。哺乳動(dòng)物的輕鏈有兩種,分別命名為λ(lambda)和κ(kappa)。每一個(gè)抗體的兩個(gè)輕鏈的恒定區永遠是完全相同的,例如對于哺乳動(dòng)物而言,同一個(gè)抗體要么是λ型,要么是κ,不會(huì )同時(shí)存在。在如軟骨魚(yú)綱(鯊魚(yú))及真骨下綱的低級脊椎動(dòng)物中,還可發(fā)現其它類(lèi)型的輕鏈,如ι(iota)型。


    CDRs、Fv、Fab以及Fc結構域
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    抗體的某些部分具有獨特的功能。比如說(shuō)Y形的臂區,包含了兩個(gè)可以結合抗原的位點(diǎn),是識別外來(lái)物的關(guān)鍵所在。該區域被稱(chēng)為Fab區,即抗原結合區段(fragment, antigen binding)。無(wú)論是重鏈還是輕鏈,抗原結合區段均包括一個(gè)可變區與一個(gè)恒定區,其中可變區的互補位成型于抗體單體氨基酸鏈的末端??勺儏^又被稱(chēng)為Fv區,是與抗體結合的最關(guān)鍵區域,無(wú)論是輕鏈還是重鏈都包含該區域。實(shí)際上可變區的變化并非隨機或者均勻散布的。更具體的說(shuō),這些變化分布在三個(gè)可變的β折疊-轉角上,該區域被稱(chēng)為互補決定區(Complementarity Determining Region,CDR),也叫做高變區。在免疫網(wǎng)絡(luò )理論中,每個(gè)抗體的互補決定區又被稱(chēng)為獨特型或者基因型。適應性免疫系統的適應過(guò)程,就是依靠有各個(gè)獨特型之間的互動(dòng)來(lái)進(jìn)行調整的。


    Y形結構的基座的作用是調節免疫細胞的活動(dòng),該區域被稱(chēng)為Fc區(Fragment crystallizable region,可結晶區域片段),由兩條重鏈組成。根據抗體類(lèi)型不同,該區域的每一條重鏈由2個(gè)或者3個(gè)恒定結構域組成。因此,Fc區可通過(guò)與特定類(lèi)型的Fc感受器,或者其它免疫分子如補體蛋白質(zhì)相結合,來(lái)確保每個(gè)抗體可對一特定抗原產(chǎn)生一個(gè)正確的免疫應答。通過(guò)這一過(guò)程,可引發(fā)不同的生理學(xué)效果,包括識別調理顆粒、細胞溶解,以及肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞的脫顆粒過(guò)程。

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    參閱文獻:

    1.Rhoades RA, Pflanzer RG (2002). Human Physiology (4th ed.). Thomson Learning. p. 584. ISBN 0-534-42174-1.

    2.Charles Janeway (2001). Immunobiology. (5th ed.). Garland Publishing. ISBN 0-8153-3642-X. (electronic full text via NCBI Bookshelf)

    3. Pier GB, Lyczak JB, Wetzler LM (2004). Immunology, Infection, and Immunity. ASM Press. ISBN 1-55581-246-5.

    4.Borghesi L, Milcarek C (2006). "From B cell to plasma cell: regulation of V(D)J recombination and antibody secretion". Immunol. Res. 36 (1–3): 27–32. doi:10.1385/IR:36:1:27. PMID 17337763

    5.參考資料:https://en.wikipedia.org/wiki/Antibody


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